|
Subkliničke
lezije mogu postojati u makularnoj, papularnoj ili mikropapilarnoj formi
i uglavno se nalaze u nekosmatoj zoni. U
vulvarnoj regiji, kliničke forme HPV lezije mogu biti različite
veličine, hiperkeratotične, pojedinačne ili višestruke,
smeštene u kosmatoj zoni (condylomata acuminata), ili se mogu pojaviti
kao papilomatozne
lezije, bisernobele ili sivobele sa grubom površinom, pojedinačne
ili višestruke i mogu se nalaziti i u kosmatoj i u nekosmatoj regiji.
U
ovoj formi, pod kolposkopskim uvećanjem, mogu se videti
karakteristični kapilari.
Makularne
lezije su male i višestruke, oštro ograničene, blago prominentne
sa tendencijom da se grupisanjem pretvore u velike ploče, i snažno
reaguju po aplikaciji sirćetne kiseline.
|
|
|
Papularne
lezije su male, okrugle, gusto bele pod sirćetnom kiselinom, blago
prominentne, višestruke, sjajne. Mikropapilarne lezije se obično
pojavljuju na unutrašnjoj strani malih polnih usana i u introitusu kao
višestruke lezije, tanke, glatke i prozirne sa vidljivom
vaskularizacijom. Mikropapilarnu formu HPV infekcije treba razlikovati
od vestibularnih papila i njihove papilarne forme, kao i od vulvarnih
intraepitelijalnih neoplazija (VIN). Istovremeno, papilomatozna HPV
infekcija može biti udružena sa VIN-om. Vestibularne papile su fiziološka
i anatomska varijanta vulvarnih vestibula. Prisutne su u velikom
procentu kod mladjih žena, i svega u manje od 10% kod žena u
postmenopauzi. Vestibularne papile se manifestuju kao prstolike, meke
promene, ružičaste kao i okolna normalna mukoza, dužine 1-10 mm i
manje od 1 mm u prečniku.
|
Svaka
papila ima svoj nezavisan ulaz u vestibularnu, uretralnu ili
perihimenalnu površinu. Obično su asimptomatske, difuzne i
bilateralne sa simetričnom rasprostranjenošću. Veoma slabo
reaguju na sirćetnu kiselinu. Mikroskopski, vestibularne papile
su sastavljene od vaskularizovanog vezivnog tkiva, pokrivene
nekeratizovanim epitelom bez klasičnih histoloških
karakteristika HPV infekcija kao što je prisustvo koilocita itd. Test
na HPV je negativan. Kod
vestibularnih papilomatoza
HPV porekla, mikropapilarne forme su višestruke sa centralnom
vaskularizacijom, ali se po boji razlikuju od okolne normalne mukoze.
Po aplikaciji sirćetne kiseline postaju bele. Druge
diferencijalne dijagnoze se mogu pojaviti sa VIN – postoje tri
razlicite histološke manifestacije VIN-a visokog gradusa – Bowenov,
bazaloidni i diferencirani oblik. Bowenoidni VIN i bazaloidni VIN su
udruženi sa HPV, dok diferencirani VIN (carcinoma in situ) nije udružen
sa HPV.
|
|
Četiri
kliničke karakteristike su pretpostavka za prisustvo VIN-a visokog
gradusa -
bele, crvene, tamne i papilomatozne regije. Bela površina se
pojavljuje kao pojedinačna belosiva keratotična ploča sa
prominentnom površinom i jasno definisanih margina (Bowenova bolest).
Crvena površina se pojavljuje kao makularna regija, crvene boje sa
somotastom površinom (Queyratova eritroplazija). Tamna površina se
manifestuje kao papilarna regija, obično multiufokalna sa
tamnobraon pigmentacijom (Bowenoidna papuloza). Papilomatozna površina
se sastoji od lezije grube površine bisernobele ili sivobele boje sa
vidljivoim kapilarima sličnim papilomatoznom HPV. Subklinička
forma je makularna lezija, glatka sa oštrim granicama, blago
prominentna, koja snažno reaguje na sirćetnu kiselinu kao i
makularna HPV infekcija.
|
|
|
Intaktna
porcija sa zdravim skvamoznim epitelom sa svim svojim slojevima
predstavlja prepreku za ulazak virusa. Iz tog razloga karcinom cerviksa
se razvija na mestu prelaska skvamoznog u cilindrični epitel,
odnosno gde nastaje metaplazija cilindričnog u skvamozni epitel.
Nastanku metaplazije na PVU doprinosi adolescentni period gde je
metaplazija normalan proces, pored toga, hronični iritirajući
procesi na grliću doprinose nastanku ulaznog mesta virusa i na trećem
mestu, dugotrajna upotreba hormonskih kontraceptiva.
U
drugu grupu faktora rizika spadaju oni koji omogućuju kontakt
postojeće metaplazije sa virusom, a to su:
Rani
seksualni život:
|
|
Ovi
kondilomi se obično jednostavno dijagnostikuju. Najčešće
se nalaze u introitusu vagine (sa unutrašnje strane polnih usana),
čunastoj jami, medjici, bočnim zidovima vagine i na grliću
materice (ukoliko je pre infekcije postojala ektopija ili neka druga
promena na epitelu grlića materice). Papilarne su površine sa
uglavnom izraženom keratinizacijom. Obojeni su belo ili, ako su bez
keratinizacije, boje se roze pod dejstvom sirćetne kiseline. Resičasti
kondilomi na grliću materice na prvi pogled liče na ektopiju,
ali se razlikuju po tome što su kondilomatozne resice različite dužine,
pravca i svaka ima karakterističan krvni sud, koji se na vrhu završava
malom ''omčom''.
|
|
|
Karakteristika
resičastih kondiloma je i to da po premazivanju grlića
materice Lugolovim rastvorom među resicama ostaju tragovi joda, dok
ektopija uvek ostaje potpuno neobojena. Ukoliko promene
perzistiraju duže vremena, viđaju se manji ili veći
karfiolasti izraštaji. Histološke
karakteristike HPV infekcije su veoma zadebljan epitel sa brojnim
faltama oko stabljika vezivnog tkiva. Izražena je koilocitoza,
akantoza, papilomatoza, parakeratoza, ponekad hiperkeratoza. Kod ćelija
koje pokazuju koilocitozu jedra su hiperhromatična i diskariotična
oivičena svetlim haloom.
|
|
Prisustvo
ili odsustvo mitotskih figura je važan kriterijum za razlikovanje CIN
lezija(aneuploidija) od benignih virusnih lezija (poliploidija) prema
radovima Reagana iz 1981. i Winklera iz 1984. godine, dokazano je da
ćelije inficirane tipovima 6 i 11 HPV-a pokazuju poliploidiju
aneuploKorelacija između pojedinih tipova HPV-a i vrste i stepena
lezija na grliću materice je dokazana. Tipovi 6 i 11 nalaze se
uglavnom u benignim lezijama ili nižim stepenima CIN, dok se tipovi 16,
18, 31, 33, 35, 39 i 42 mogu naći u CIN težeg stepena i karcinomu
grlića materica.
Poslednjih godina iznose se podaci sa sve većom koncidencom HPV-a,
CIN i karcinoma grlića materice.
|
|
|
Ćelije
izmenjene HPV-om konstatovane su u 90% CIN i u 90-95% planocelularnih
karcinoma grlića materice. Veruje se da i u preostalim slučajevima
CIN i karcinoma postoji infekcija HPV-om, ali se ne može potvrditi zbog
malog broja čestica virusa, a moguće je i da je u pitanju tip
virusa koji do sada nije identifikovan.Seksualni
kontakt kao način prenošenja HPV infekcije potvrđen je
nalazom infekcije u oko 60% ispitivanih partnera.
HPV tipizacija
HPV DNA se otkriva u visokom procentu kod malignih i premalignih lezija
cerviksa. HPV igraju kauzalnu ulogu u nastanku CIN i karcinoma cerviksa.
Na osnovu rasporeda DNA sekvenci otkriveno je preko 70 tipova HP virusa.
|
|
Na
genitalnom traktu sreće se 22 tipa. Kod 70% - 80% karcinoma
cerviksa može se utvrditi prisustvo tip 16 i 18 HPV, a kod 15%
karcinoma cerviksa su ostali tipovi. Osim toga, utvrđeno je da
lezije na grliću, kod tipova 16 i 18, znatno češće
progrediraju ka karcinomu, za razliku od drugih tipova (6, 11) ili ako
nema HPV. Dokazano
je da kod 1,3% - 38% žena sa urednim citološkim i kolposkopskim
nalazom teat na HPV pozitivan. Oko 10% osoba u starosti od 20 - 50
godina je HPV pozitivno. Međutim, konstatovano je da i pored
ponavljanog pozitivnog HPV nalaza, a pri urednom citološkom i
kolposkopskom, incidenca displazija i karcinoma nije rasla. Ovo je zato
što imuni sistem žene pod kontrolom drži infekciju.
|
|
|
Žena
celog života može da drži pod kontrolom HPV infekciju, ali to ne znači
da se infekcija neće aktivirati ako dođe do pada imuniteta
organizma.
Metode
tipizacije Elektronskim mikroskopom u malignoj ćeliji su
otkrivene partikule HPV bez mogućnosti da se kaže koji je tip
virusa. Iz tog razloga, otkrivene su metode iz domena molekularne
biologije koje identifikuju tip virusa. Southern blot metoda ima vrlo
visoku specifičnost i senzitivnost, ali je veoma zahtevna po
pitanju tehnike i postupak dugo traje (mesec dana od uzimanja brisa do
dobijanja rezultata).
Pored
ove metode koristi se dot blot metoda, PCR, koji se danas puno koristi i
in situ hibridizacija koja se danas najčešće koristi.
|
Podela
tipova HPV
Ono
što je bitno, da su najčešći tipovi 6 i 11 koji
izazivaju kondilome. Tipovi sa visokim onkogenim potencijalom su
16 i 18 i oni su najčešći, dok su 31, 33, 35, 39 ređi.
Tumori sa prisutnim HPV Condylomata accuminata 6, 11 CIN od I -
III (svi i niskog i visokog onkogenog potencijala) Bowenoidne
papuloze Invazivni karcinom cerviksa (16, 18, 33, 35, 39)
Karcinom penisa Karcinom vulve |
Svi
genotipovi HPV su podeljeni u 3 grupe: |
Visokog |
Srednjeg |
Niskog
onkogenog potencijala |
|
|
|
HSIL
promene treba obavezno lečiti. LSIL, po nekim, stavovima treba samo
pratiti obzirom na mali onkogeni potencijal. Međutim, po drugim
stavovima, leziju treba odmah tretirati zbog stvaranja anksioznosti
pacijentkinje, pored toga postoji opterećenost lekara dugotrajnim
praćenjem i izlečenje je preko 90%. Po trećim stavovima,
treba zauzeti stav na osnovu HPV tipizacije. Ako je LSIL sa onkogenim
tipovima, leziju treba tretirati, ako nema HPV ili su tipovi ne onkogeni
leziju treba pratiti.
Postoji i nova
korekcija stavova. CIN III treba obavezno tretirati. CIN I i II treba
tretirati ako se onkogeni tipovi otkriju u dva testiranja sa razmakom od
6 meseci.
|
|
|
Ako
se ne nađu, čak i CIN II se može pratiti.
Lečenje se
sprovodi u zavisnosti od stadijuma u kome se bolest otkrije. Ako se
otkrije u stadijumu LSIL u obzir dolaze destruktivne tehnike. Ako se
bolest nađe u stadijumu HSIL u obzir dolaze ekscizione metode. Destruktivne
tehnike su:
-
Krioterapija
-
Hladna
koagulacija
-
Elektrodijatermija
-
Laser
vaporizacija
U
ekscizione tehnike spadaju:
-
Konizacija
nožem
-
Konizacija
laserom
-
Loop
dijatermija
-
Histerektomija
|
|
Kod
svake žene sa karcinomom in situ je konizacija dovoljan tretman za izlečenje,
bez obzira na godine. Histerektomija dolazi u obzir kod CIN III i
karcinoma in situ samo ako postoji dodatni ovarijalni ili uterini
faktor.
Kliničkim
pregledom retko se može postaviti sumnja na HPV infekciju.
Kolposkopskim pregledom vrlo često možemo da posumnjamo na HPV,
ali se mora uvek uraditi biopsija. Meisels i Fortin (1976) su opisali
citološku šemu promena na osnovu kojih možemo postaviti dijagnozu,
ali se citologija ne preporučuje za definitivnu dijagnostiku. Oni
su zapazili grupe ćelija sa diskeratozom,
gustom žutom ili narandžastom citoplazmom i malim hiperhromatičnim
jedrima,
kao
i "ćelije balone" u kojima je jedro opkoljeno neobično
čistom površinom u obliku prstena.
|
|
|
Histološke
karakteristike HPV infekcije smo već opisali. Na taj način može
se postaviti dijagnoza, ali se ne može odrediti tip virusa, što otežava
dalju prognozu bolesti.
Virusne
partikule i kapsidni proteini mogu se utvrditi u početku infekcije
imunocitohemijski ili elektronskom mikroskopijom. U odmaklom stadijumu
razvoja infekcije kada je već došlo do pojave CIN ili karcinoma
grlića materice virusne partikule ili kapsidne proteine veoma je teško
naći. Sada nam je omogućena zahvaljujući tehnici DNA
hibridizacije, detekcije genomskih sekvenci i tačno određivanje
tipa virusa, što je od kapitalnog značaja za dalji tretman
bolesti.
|
|
Specifičan
pozitivan efekat upotrebe kondoma kod rizika za infekciju ili
reinfekciju bolestima udruženim sa HPV nije dokazan. Upotreba kondoma
obavezno se preporučuje kod drugih seksualno prenosivih infekcija
koje se leče ili su u fazi izlečenja. I partner žene kod koje
su otkrivene genitalne bradavice treba da se klinički pegleda i leči
na odgovarajući način ukoliko postoje vidljivi kondilomi ili
su nađene karakteristične lezije koje prate HPV infekciju.
Pregled partnera je takođe potreban u slučaju ponovljenih CIN,
VIN, VAIN,ili PIN nalaza. Dalja dijagnostička procedura je potrebna
da bi se isključile druge seksualno prenosive bolesti.
|
|
|
Važna
uloga HPV u etiologiji karcinoma i bolesti udruženih sa infekcijom kod
žena, zahteva istraživanja u cilju efikasnijeg lečenja i
pronalaska vakcine. Slobodne DNA virusne partikule (VLP) koje su
ispitane u animalnim eksperimentima dovele su do napretka na polju
imunoprofilakse. Zbog toga što VLP imaju visoko specifičnu
aktivnost, različiti tipovi HPV moraju biti uključeni u
efikasnu profilaksu. Vakcina bi stimulisala imuni sistem, radi
odbacivanja HPV pozitivnih ćelija i mogla bi da se koristi za lečenje
postojećih promena. Zbog toga što reakcija na lečenje možda
zavisi od tipa virusa, neophodna je HPV dijagnostička procedura
(PCR).
|
|